VACCINER - FACTS PÅ BORDET

 

VACCINER – FACTS PÅ BORDET 

 

Vi taler i disse tider meget om, at NU må der vacciner på bordet!  Og det kommer der i stor stil.  I går – den 11.3.2021 - er det amerikanske firma JOHNSON & JOHNSONs nye vaccine blevet godkendt af EMA, EUs agentur for lægemidler i Amsterdam.  Tidligere er tre andre vacciner blevet godkendt af EMA til brug over hele EU: BIONTECH/PFIZER, MODERNA og ASTRA-ZENECA.  Nu er brugen af Astra-Zenica ganske vist blevet stoppet midlertidigt i visse lande, herunder i Danmark, fordi den mistænkes for, i sjældne tilfælde, at forårsage dannelse af farlige blodpropper.

Hvad Johnson & Johnson vaccinen angår har EU indkøbt 200 mill doser – med mulighed for køb af yderligere 200 mill. De første ventes leveret medio april.

Så nu er vaccinerne på bordet. Men jeg synes, det er på tide, at vi også får FACTS OM VACCINERNE på bordet.

Jeg er så heldig, at jeg har en bror, der er specialist i disse sager.  Han hedder:

HANS CHRISTIAN THØGERSEN og har en PhD i molekylærbiologi. 

Jeg har bedt ham hjælpe os allesammen med at forklare os det væsentlige ved vacciner, herunder de nye mRNA vacciner.

 

Her er hans beskrivelse:

1.     Vort immunsystem:

Først skal vi se på, hvordan vort immunsystem er indrettet, sådan helt overordnet.

Det er sådan, at der hele tiden farer detektiv-celler rundt i kroppen for at lede efter fremmede proteiner, som ikke genkendes som værende vore egne. Hvis disse celler finder noget fremmed, der ikke hører til, sættes nogle processer i gang som dels leder til, at kroppen begynder at producere antistofmolekyler, der binder til de fremmede proteiner og derved hidkalder dræberceller, som korporligt hapser og uskadeliggør fremmedelementerne, som f.eks virus eller bakterier. Hertil kommer, at immunsystemet gemmer sin viden om de fremmede proteiner i hukommelsesceller, som ved fremtidig antastning af samme fremmede proteiner omgående igangsætter fornyet produktion af de relevante antistofmolekyler, så invasionen bekæmpes hurtigt og effektivt.

 

2.     Hvad er vaccination ?

Strategien bag vaccinationsprocessen går ud på at finde måder, hvorpå man kan præsentere en farlig virus eller bakterie for kroppens immunsystem ved at indgive ufarlige, men alligevel næsten naturtro udgaver af den farlige viruspartikel eller bakterie.

Først kendte eksempel herpå var Jenners oprindelige opdagelse af at smitte af mennesker med ko-kopper ikke førte til koppesygdom, men derimod til beskyttelse mod menneske-kopper.

Mange af de senere almindeligt udbredte vacciner består faktisk af de rigtige virus eller bakterier, som forhindret i at fremkalde selve sygdommen, f.eks ved kemisk modifikation. Influenzavacciner er et typisk eksempel; fuldt ud smitsomt virus produceres i hønseæg og inaktiveres så ad kemisk vej inden det finder vej ud til armene af sæsonens patienter.

 

3.     Den nye strategi

En nyere strategi for vaccinefremstilling benytter sig af det faktum, at teknologien nutildags gør det muligt at fremstille ethvert protein syntetisk med bioteknologiske metoder. Alt hvad der kræves er at vaccineudvikleren identificerer hvilket af virussens eller bakteriens overfladeproteiner, der ønskes genkendt af immunsystemet. Når dette er fastlagt inkorporeres genet for dette protein i producentcellen, og der kan så i vilkårligt store fermenteringsanlæg produceres kæmpemængder af den nye vaccinekandidat.

De nye mRNA vaccineprodukter går skridtet videre, idet de starter vaccinationsprocessen ved kun at indsprøjte OPSKRIFTEN på vaccinen i patientens skulder, og så overlade det til patientens celler selv at producere selve vaccineproduktet og præsentere det over for kroppens immunsystem.

Det som er baggrunden er, at alle levende organismer benytter samme metode til at gemme opskrifter på proteiner og udvælge dem til faktisk produktion på bestemte tider og steder, alt efter behov.

 

4.     Lidt om DNA og om mRNA:

Opskriften (generne) er ofte gemt i form af lineære koder i DNA. DNA-strengene er opbygget af fire slags byggesten, kaldet T C G A, og rækkefølgen af ’bogstaver’ i dette firebogstavs-alfabet fastlægger rækkefølgen af aminosyre-enheder i det protein genet koder for. Koderne i DNA aflæses i bundter af tre, så hver triplet af DNA-strengen koder for én og kun én slags aminosyre (af hvilke der findes 20 forskellige).

Så med andre ord, når du har klarlagt sekvensen af f.eks en given coronavirus (og i øvrigt kender til virussens generelle struktur) kan du umiddelbart identificere hvilken sekvens dit virusisolat indeholder, og du kan derfor umiddelbart fastlægge den nøjagtige sekvens af DNA, der koder for eksempelvis spike-proteinet af din konkrete virusmutant.

Når en organisme har brug for produktion af et af de proteiner hvis kode er indeholdt i dets gener aktiverer den systemer, der sørger for at kopiere det relevante stykke DNA og producere et stykke messenger RNA (mRNA), som indeholder præcis den samme information som indeholdt i genet. Dette mRNA molekyle fungerer så som forlæg for produktion af et antal proteinmolekyler med den sekvens, der er specificeret af mRNA molekylet.

Det som så er fidusen med mRNA vaccinerne er, at det med moderne kemiske og molekylærbiologiske metoder er ganske enkelt ad kemisk vej at fremstille DNA-molekyler af vilkårlig specificeret sekvens og længde (som koder for det protein der ultimativt ønskes immunrespons imod) og så med enzymkatalyserede processer at syntetisere mRNA analogstrenge, som genkendes som bona-fide mRNA molekyler i menneskeceller, og dermed inducerer produktion af netop det protein, immunsystemets respons ønskes rettet imod.

 

5.     Fedt skal der også til

At indsmugle den modificerede mRNA-analog i muskelceller involverer så et specielt trick: en bestemt sammensætning af særlige fedtmolekyler kan bringes til at producere ’fedtkugler’ ved ultralydsbehandling. Hvis disse fedtkugler produceres i en opløsning, der også indeholder mRNA molekylerne vil nogle af kuglerne komme til at indeholde eet eller flere mRNA molekyler. De fedtkugler, der osse indeholder mRNA kan ’nemt’ adskilles fra tomme fedtkugler, og udgør så den faktiske mRNA vaccine, idet fedtkuglerne har det med at smelte sammen med menneskecellerne i muskelvævet.

 

 

 

6.     Begrænsningerne ved mRNA vacciner:

 

Så hvad er de begrænsende faktorer for stor-produktion af mRNA vacciner?:

(1)  Kemikalier for fremstilling af skabelon- DNA-molekyler (ikke begrænset ressource)

(2)  Monomer komponenter af mRNA analog molekyler (begrænset ressource)

(3)  Enzymer for produktion af mRNA-analog kopier af DNA-forlæg (begrænset ressource)

(4)  Fedtstof-komponenter til fremstilling af fedtkugler (begrænset ressource)

(5)  Dedikerede produktionsfaciliteter for mRNA vaccineproduktion (begrænset ressource)

 

7.     Hvad med mutanterne ?

Så mht. omstilling til nye mutanter eller nye targets, er det klart at mRNA vaccinerne har den klare fordel at produktionsprocesserne forbliver helt eller næsten de samme, uanset hvad opgaven går ud på;  eneste væsentlige ændring er at DNA-forlægget ændres. Alle andre procestrin forbliver stort set uændrede…

 

8.     Lidt om de forskellige vacciner:

Pfizer/BionTech og Moderna begge er mRNA vacciner; det er i øvrigt også den fra det tyske firma Curevac, som forventes godkendt af EMA til sommer.

 

Såvel AstraZeneca vaccinen, den russiske Sputnik 5 vaccinekandidat som Johnson & Johnson vaccinen benytter forskellige forkølelsesvira (Adenovirus) som vektorer til at snige genet, der koder for coronavirussens spikeprotein ind i kernen af muskelcellerne på injektionsstedet. Jeg har fundet en rigtig god beskrivelse i New York Times ( https://www.nytimes.com/interactive/2020/health/johnson-johnson-covid-19-vaccine.html ).

 

9.     Om 1 stik eller 2 stik ?

 

Mht valg mellem single-shot og primer-booster dobbelt injektioner for den enkelte vaccinekandidat er det primært et valg, der træffes ved tilrettelæggelsen af de kliniske afprøvninger. Nogle vacciner udløser tilstrækkelig immunrespons efter bare en enkel injektion, mens andre kræver en opfølgende booster-injektion som forøger mængden af antistoffer i blodet med op til 50 gange.

 

J&J har åbenbart forsøgt at gå efter en vaccinekandidat, der ville give tilstrækkelig beskyttelse efter bare én injektion. Og det har de så haft held til at bevise med resultaterne fra de tre kliniske afprøvningsfaser. Så vidt jeg ved, er de faktisk i gang med at undersøge, hvorvidt en booster-injektion efter en given tid faktisk kan generere en endnu bedre (evt. længerevarende?) effekt. Men den nuværende godkendte brug er single-injection metoden.

 

I modsætning hertil har både Pfizer/Biontech og Moderna besluttet sig for at afprøve et primer-booster vaccinationsforløb med hhv. tre og fire uger mellem injektionerne. Resultaterne fra deres kliniske forsøg har så, som bekendt, demonstreret ca. 95% effektivitet, forudsat disse dobbelt-injektionsforløb overholdes.

 

Hvorvidt alle disse vacciner faktisk yder beskyttelse efter bare én injektion mod alvorligt sygdomsforløb eller død vides ikke med sikkerhed, men nogle observationer peger faktisk i den retning. Men hvor længe beskyttelsen faktisk holder ved i de forskellige scenarier er i sagens natur uvist, idet ingen produkter har været undersøgt længere end nogle få måneder.

 

 

10.  Lidt specielt om Astra-Zeneca vaccinen

 

Hvad angår Astra-Zeneca vaccinen hersker der faktisk nogen usikkerhed om, hvorvidt primer-booster  injektions-protokollen faktisk er plaget af en uønsket effekt, nemlig den mulighed, at primer-injektionen ikke blot fører til dannelse af antistofrespons mod corona spike proteinet, men også til produktion af antistoffer, der er rettet mod selve virus-vektoren. I dette fald vil effekten af booster-injektionen blive svækket, idet nogle af de injicerede viruspartikler vil blive tilintetgjort inden de får chancen for at gøre deres arbejde. Visse tidlige resultater, hvor de på trods af (utilsigtet) halvering af virusmængden i primer-injektionen faktisk observerede en større resulterende effektivitet end ved injektion af fuld vaccinedosis i såvel primer-, som booster injektioner kunne tydes i den retning. Det er derfor de planlægger at gennemføre forsøg, hvor de anvender deres egen adenovirusvaccine som primer, og den russiske Sputnik 5 vaccinekandidat som booster. Sputnik 5 vaccinen er også baseret på en adenovirusvektor, men af en lidt anden slags, således at man kan håbe på at risikoen for utilsigtet tilintetgørelse af indholdet af booster-injektionen kan mindskes.

 

 

11.  Stabiliteten af de forskellige vacciner

 

Med hensyn til stabiliteten af mRNA vacciner, hhv. Adenovirus-baserede vacciner, må det konstateres at mRNA er langt mindre stabilt end Adenoviruspartikler, som indeholder opskriften på coronavirus spikeprotein i form af et stykke DNA, der er indsplejset i Adenovirussens genom. DNA er i sig selv meget mere stabilt end mRNA; faktisk så stabilt, at man kan isolere intakte DNA-stumper fra arkæologiske fund, der er tusindvis af år gamle. Derfor stiller mRNA vacciner meget større krav til opbevaring og håndtering end de robuste Adenovirus-baserede vacciner. Det er nu engang lettere at sørge for køling til 2-8 grad C end frysning i minus 80 grader superfrysere ude i felten!

 

 

Hans Christian Thøgersen

Marts 2021